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Scientific Reports 12권, 기사 번호: 14011(2022) 이 기사 인용

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시상하핵(STN)의 심부뇌자극(DBS)은 파킨슨병(PD)의 표준 치료법이 되었습니다. 그러나 상당수의 환자에서는 정신을 쇠약하게 만드는 부작용이 발생합니다. 최근 연구에서는 외부 자극이 뉴런의 신경전달물질의 항상성을 변화시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이를 "신경전달물질 재특화"라고 합니다. 여기에서 우리는 신경전달물질 재특화가 DBS가 등 솔기 핵(DRN)의 세로토닌 기능을 억제하여 기분 변화를 일으키는 메커니즘일 수 있는지 여부를 다루었습니다. 우리는 유전자 변형 5-HT-Cre(ePET-Cre) 마우스에 AAV 바이러스를 주입하여 메틸-4페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(MPTP) 이전에 DRN에서 eYFP 및 유전적으로 암호화된 칼슘 지표 GCaMP6s의 표적 발현을 달성했습니다. ) 치료. 마우스는 STN에 양측 DBS 전극을, 칼슘 측광을 위해 DRN에 광섬유를 받았습니다. MPTP 처리 마우스는 행동 및 조직학적 PD 표현형을 보인 반면, 모든 STN-DBS 동물은 강제 수영 테스트에서 부동 시간이 증가하고 칼슘 활성이 감소하며 DRN에서 트립토판 수산화효소-2 발현이 손실되는 것으로 나타났습니다. 신경전달물질 재특화를 중재하는 데 있어 칼슘 과도현상의 두드러진 역할을 고려하면, 이러한 결과는 STN-DBS 이후 DRN에서 세로토닌성 표현형의 손실을 암시합니다. 이러한 발견은 세로토닌성 세포 표현형의 상실이 STN-DBS 이후 원치 않는 우울증 증상의 기초가 될 수 있음을 나타냅니다.

심부 뇌 자극(DBS)은 선택된 신경 및 정신 장애를 치료하기 위한 성공적인 신경외과 치료법으로 등장했습니다1,2,3,4. 시상하핵(STN)의 DBS는 특히 의학적으로 난치성인 파킨슨병(PD)의 운동 증상을 효과적으로 개선하는 것으로 나타났습니다5,6,7,8. 운동 기능의 장기적인 개선에도 불구하고 일부 PD 환자는 수술 후 우울증, 자살 생각 및 충동성과 같은 기분 장애를 나타냅니다9,10.

우리의 초기 연구에 따르면 급성 양측 STN-DBS는 중뇌 신경계에서 5-HT의 주요 공급원인 등쪽 솔기 핵(DRN)에 있는 중뇌 세로토닌(5-하이드록시트립타민; 5-HT) 시스템의 신경 전달을 억제하는 것으로 나타났습니다. 그 기능 장애는 기분 장애의 발병과 관련이 있습니다11. 실험 동물 연구에서 급성 STN-DBS는 DRN 5-HT 뉴런의 발사 속도 감소, 전뇌의 5-HT 방출 감소 및 PD 쥐의 우울증 유사 행동 유도를 입증했습니다. 그러나 임상 환경에서는 STN-DBS가 만성적으로 적용됩니다. 신경 네트워크의 장기적인 조절은 영구적이고 신경가소적인 변화를 유발할 수 있습니다14. 최근에는 성숙한 뇌의 신경전달물질 정체성이 환경 자극에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 입증되었습니다15. 변경된 행동 출력과 관련된 신경 전달 물질 전환, 유도 또는 제거를 신경 전달 물질 재특화라고 합니다. 우리는 신경전달물질 재특정이 STN-DBS에서 역할을 하고 DRN 5-HT 시스템에서 발생한다는 가설을 세웠습니다. 이를 조사하기 위해 우리는 DRN 5-HT 뉴런의 선택적 타겟팅을 허용하는 전사 인자 Pet1(ePET-Cre)의 인핸서 아래에서 Cre를 발현하는 형질전환 마우스 라인을 사용했습니다. 메틸-4페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 투여 후 PD 관련 증상을 보이는 이러한 형질전환 쥐는 기존 연구에 비해 상대적으로 장기간 매일 STN-DBS로 치료를 받았습니다. DRN 5-HT 시스템의 신경전달물질 재특화 측면을 평가하기 위해 행동, 광도 측정 및 면역조직화학적 평가가 사용되었습니다.

자극 전극은 전극이 incerta에 위치한 두 마리를 제외한 모든 마우스의 STN에서 양측 대칭으로 (전극 간 변화 <0.1mm) 배치되었습니다. 해당 마우스는 분석에서 제외되었습니다. 관상 뇌 섹션의 전극 궤적의 예와 STN 맵의 모든 전극 팁 위치가 보충 자료에 표시됩니다(그림 S1A-B). 섬유 측광 프로브는 신호 처리에서 제외된 3마리를 제외하고 모든 마우스의 DRN의 등쪽 부분에 배치되었습니다. 이식이나 전기 자극으로 인한 심각한 조직학적 손상 징후는 관찰되지 않았습니다.